Het instituut is vernoemd naar de Franse humanist Josephus Justus Scaliger (1540-1609), een van de grootste geleerden van zijn tijd. In 1593 accepteerde Scaliger een aanbod om naar Leiden af te reizen en zich te verbinden aan de recent opgerichte Leidse universiteit. Van hem werd niet meer verwacht dan naar Leiden te komen en de universiteit met zijn grote kennis en faam op de kaart te zetten. Zo hoefde Scaliger geen lessen te geven en werd hem toch een groot jaarsalaris in het vooruitzicht gesteld. Tegen het jaar 1600 was Scaliger het centrum van de universiteit geworden en stroomden vanuit heel Europa studenten en geleerden naar Leiden toe. Onder de leerlingen van Scaliger bevonden zich veelbelovende studenten zoals Daniel Heinsius en Hugo Grotius. Na zijn dood liet Scaliger al zijn handschriften en boeken in oosterse talen aan de bibliotheek na. Tot op de dag van vandaag vormt deze schenking de kern van de collectie van de Universiteitsbibliotheek Leiden.

Het Scaliger Instituut is opgericht door de Universiteitsbibliotheek (UB) en de Faculteit Letteren (thans faculteit Geesteswetenschappen) bij het 425-jarige bestaan van de Universiteit Leiden in 2000. Het instituut heeft als doel om het gebruik van de Bijzondere Collecties van de UB in onderzoek en onderwijs te stimuleren en faciliteren. Op onderzoeksgebied geschiedt dit door het initiëren van studieprojecten, het organiseren van lezingen en symposia, het publiceren van onderzoeksresultaten en het verlenen van beurzen aan (gast)onderzoekers. Wat betreft het onderwijs is het streven er op gericht om, in nauw overleg met de Leidse facultaire opleidingen, door middel van colleges, cursussen, masterclasses of anderszins studenten en aio/oio’s uit alle disciplines in contact te brengen met de grote rijkdom en verscheidenheid van de Bijzondere Collecties. Een jaarlijkse winterschool is een bijzondere uiting van het onderwijsprogramma.

Het Scaliger Instituut is tot begin 2005 gefinancieerd door de Campagne voor Leiden, een fondsenwervingsorganisatie van het Universiteit Leiden samen met het Leids Universiteits Fonds (LUF), en de UB. Ook verschillende andere kleinere sponsors steunen het instituut. In de periode 2006-2009 werd het Scaliger Instituut gefinancierd door een bijdrage van het College van Bestuur van de Universiteit Leiden. Een ander belangrijk fonds is een driejaarlijkse subsidie van Uitgeverij Brill, waardoor het mogelijk is jaarlijks een zogenaamde Brill fellow aan het instituut te verbinden.